王仙芝的部众得知他战死的消息后，大多投奔了黄巢，黄巢的队伍一下子壮大到十万人。黄巢也由此成为起义军唯一的领袖，他重新整顿军队，任命尚让为副将军，孟楷为先锋官，制定了 “先取江淮，再攻长安” 的作战计划。当时的江淮地区，是唐朝的财赋重地，也是私盐贩卖的主要区域，百姓们对朝廷的不满情绪十分强烈。黄巢率领起义军南下，一路上得到了百姓们的热烈响应，许多百姓都加入起义军，队伍很快就发展到十五万人。起义军先后攻克了舒州、庐州、滁州等地，直逼扬州。扬州是江淮地区的重镇，也是唐朝的漕运枢纽，朝廷在这里驻扎了大量的军队。扬州节度使高骈，是唐朝有名的将领，他曾多次率军击败吐蕃、南诏的入侵，战斗力十分强悍。高骈得知起义军前来攻打扬州，连忙调集大军，在扬州城外布下防线，准备与起义军决战。黄巢深知高骈的厉害，不敢贸然进攻。他派人去扬州城内打探消息，得知高骈虽然军事才能出众，但为人多疑，且与朝廷的关系不好。黄巢决定利用这一点，瓦解高骈的军心。他让人写了许多传单，上面写着 “高骈拥兵自重，意图谋反，朝廷已派大军前来讨伐”，然后让人把传单射进扬州城内。
城内的士兵们看到传单后，都人心惶惶，纷纷议论 “高节度使是不是真的要谋反”。高骈得知后，又气又急，他想向朝廷解释，可朝廷却因为他之前多次不听调遣，对他心存不满，根本不相信他的解释。高骈见朝廷不信任自己，又怕起义军攻城，心里渐渐有了退意。黄巢见时机成熟，亲自率领大军，对扬州城外的唐军发起了进攻。唐军本来就人心惶惶，根本抵挡不住起义军的攻势，很快就溃败了。高骈见大势已去，带着少量亲信，逃往海陵（今江苏泰州）。起义军顺利攻克扬州，黄巢下令 “不许伤害百姓，不许抢夺财物”，还打开官府的粮仓，把粮食分给百姓，百姓们都欢呼雀跃，纷纷称赞黄巢是 “救苦救难的活菩萨”。攻克扬州后，黄巢又率领起义军渡过长江，先后攻克了润州、常州、苏州等地，控制了整个江淮地区。此时的起义军，已经发展到三十万人，成为了唐朝最大的威胁。唐僖宗得知江淮失守的消息后，大哭不止，他对宦官田令孜说：“黄巢叛军如此厉害，这可怎么办啊？” 田令孜也慌了神，只好下令各地节度使率军前来勤王，可各地节度使都拥兵自重，根本不愿意出兵，唐朝的统治，已经到了崩溃的边缘。
唐僖宗广明元年（880 年）正月，黄巢在广州正式称帝，国号 “大齐”，年号 “金统”。不过，他心里清楚，广州地处岭南，远离中原，不利于控制全国，要想真正推翻唐朝的统治，必须攻克长安。于是，他在广州休整了一个月后，率领起义军北上，开始了讨伐唐朝的最后征程。起义军北上的途中，势如破竹。他们首先攻克了桂州（今广西桂林），然后沿着湘江北上，攻克了潭州（今湖南长沙）。在潭州，黄巢遇到了唐军的顽强抵抗，唐军守将李系率领五万大军，在潭州城外的湘江边上布下防线，企图阻止起义军北上。黄巢亲自率军进攻，起义军将士奋勇杀敌，唐军很快就溃败了，李系也被起义军俘虏。黄巢下令将李系斩首示众，还把唐军的尸体扔进湘江，湘江的水都被染成了红色。随后，起义军又攻克了江陵，沿着长江东下，攻克了鄂州、饶州、信州等地。在信州，起义军遇到了唐军的另一支主力 —— 感化军节度使时溥率领的大军。时溥是唐朝的名将，他深知起义军的厉害，采取了 “坚壁清野” 的策略，想拖垮起义军。黄巢见唐军坚守不出，心里十分着急，他知道起义军的粮草有限，拖不起。
这时，孟楷向黄巢建议：“时溥虽然善于防守，但他为人贪财，我们可以派人给他送去金银财宝，假装投降，趁他放松警惕的时候，再发动进攻。” 黄巢觉得这个主意不错，就派孟楷带着大量的金银财宝，前往时溥的大营。时溥见起义军送来这么多金银财宝，又听说黄巢愿意投降，心里十分高兴，当即设宴招待孟楷，还下令士兵们放松警惕。当天夜里，黄巢率领起义军，对唐军大营发起了突然袭击。唐军毫无防备，很快就溃败了，时溥带着少量亲信，逃往徐州。起义军顺利攻克信州，缴获了大量的粮草和武器，士气更加高涨。此后，起义军一路北上，先后攻克了泗州、濠