至正二十年（1360年），朱元璋与徐达、常遇春密谋用毒酒毒死张无忌，张无忌假戏真做，退隐武林江湖，对外宣称自己已经死了。朱元璋闻讯，以为张无忌真的死了，更加肆无忌惮，大肆剿灭武林各派。
至正二十八年（1368年）正月初四，朱元璋在应天（南京）称帝，国号“大明”。建国之初，第一件大事就是清查各地宗教和武林势力。明教作为元末最大的民间武林组织，自然成为他重点清查的对象。这场清查从江南开始。朱元璋派出特别钦差，挨家挨户清查明教成员。凡是查出有明教背景的，都要登记造册。一时间，江南一带人心惶惶，不少明教弟子纷纷逃离故土。
洪武元年（1368年）正月初四，朱元璋于南京称帝，立结发妻子马秀英为皇后。
马皇后以贤德著称，生活节俭，常劝谏朱元璋施行仁政，并善待后宫嫔妃及子女，被《明史》誉为“母仪天下，慈德昭彰”。
洪武元年（1368年）春，朱元璋下达了一道密令：凡明教堂主以上人员，必须到南京报到，接受甄别。这道密令的背后，藏着一个精心设计的陷阱。那些前来报到的明教头领，大多被扣上“图谋不轨”的罪名，下场凄惨。杨逍等人誓死不从，被砍头悬挂在南京城门外。有一位明教堂主叫李青山，本是朱元璋昔日的明教老部下，他带着十几个弟子去南京报到，结果一去不返……后来才知道，他们全都被秘密处决了。朱元璋对外宣称，这些人是“图谋作乱”。
洪武二年（1369年），朱元璋又出新招。他下令在各地设立“检举司”，专门受理对明教成员的检举。任何人只要检举出明教成员，就能得到丰厚的奖赏。这一招使得明教内部人心惶惶，互相猜疑。同年冬天，发生了一件震动武林的大事。明教在浙江的一个分坛被官兵围剿，三百多名教众全部被捕。朱元璋亲自审问这些人，最后只放了几个年幼的孩子，其他人都被秘密处决了。
洪武三年（1370年），局势更加严峻。朱元璋颁布了一道新法令：凡是藏匿明教成员的，与明教成员同罪。
这道法令让那些收留明教弟子的百姓也陷入了危险之中。这时候，张无忌已经退隐蒙古，不再露面了。朱元璋虽然以为他已经被毒酒毒死了，但没看到尸体，终究不放心。他派出大批密探，四处打探张无忌下落。每发现一处可疑，就派兵搜查。
洪武四年（1371年）春，朱元璋在皇宫中召开了一次秘密会议。会上，他说了一句意味深长的话：“明教虽为旧主，然大势已去，不可留之。”从这句话可以看出，他已经下定决心，要彻底铲除明教。
这年夏天，朱元璋采取了一个更狠的招数。他宣布，愿意接纳明教投诚的人员，并许以官职。这个政策看似宽大，实则是要分化明教内部。那些投诚的人，大多被派去追捕昔日的明教教友。
到了洪武五年（1372年），明教在江南的势力已经所剩无几。那些仍然坚持的教众，要么隐姓埋名，要么逃往边远地区。朱元璋的清算，可以说是相当彻底。
就在这一年，朱元璋在南京皇宫中收到了一个特别的礼物——是一块当年明教的令牌。这块令牌是一个落网的明教堂主主动上交的。朱元璋拿着这块令牌，久久不语。这块令牌的出现，标志着昔日声势浩大的明教，已经名存实亡。
洪武六年（1373年）初，一个重大发现震动了南京朝廷。有人在浙江临安发现了明教的秘密联络点。官兵赶到时，只找到一些书信和物品，人却早已不见踪影。这些书信中透露出一个惊人的消息：张无忌没死，他和赵敏早已在至正二十一年（1361年）春离开中原，前往漠北。
这个消息很快传到朱元璋的耳中。当时有大臣建议派兵追击，他后来也派兵深入漠北追查了好几次，但大漠茫茫，始终找不到方向，又怕被北元兵埋伏，只得落寞而归……无奈之下，朱元璋说了一句看似大度的话：“既已远遁，何苦再追？”
洪武七年（1374年）春，又一个意外发现引起了朝廷的注意。在太湖边一个小岛上，发现了明教的秘密藏书。这些书籍中，有许多是明教的武功秘籍和教义典籍。朱元璋下令将这些书籍全部封存，送入皇宫。这批书籍的发现，揭示出明教覆灭前的最后一段历史。从书中的记载来看，张无忌在离开之前，已经将明教的重要典籍和秘籍分散藏匿。他似乎预见到了明教即将面临的浩劫。
洪武八年（1375年），一个奇怪的现象引起了官府的注意。各地陆续出现了一些自称是明教弟子的乞丐。这些人风餐露宿，却都会些拳脚功夫。更奇怪的是，他们似乎在寻找什么东西。朝廷派人暗中调查，发现这些乞丐之间有一个共同的说法：他们都在寻找“明教的传承”。但究竟是什么传承，没有人能说得清楚。
洪武九年（1376年）冬，江南发生了一