在平定关东和消灭赤眉军的过程中，刘秀还积极与陇右的隗嚣和河西的窦融进行联络，试图争取他们的支持。隗嚣是陇右地区的割据势力，他拥兵自重，实力较强。窦融则占据着河西地区，他手握重兵，对陇右和关中地区都有着重要的影响。刘秀深知，要想顺利平定陇蜀，必须先稳住隗嚣和窦融。于是，他采取了怀柔政策，对隗嚣和窦融恩威并施，多次派人前往劝说他们归附东汉。在刘秀的努力下，窦融最终决定归附东汉，为刘秀提供了重要的支持 。而隗嚣则犹豫不决，他既想保持自己的割据地位，又害怕得罪刘秀。最终，隗嚣在公孙述的拉拢下，与刘秀决裂，走上了对抗的道路 。
建武六年（公元 30 年），刘秀开始对陇右的隗嚣发动进攻。他派遣来歙率领少量军队奇袭略阳（今甘肃庄浪西南），一举攻占了这座战略要地。隗嚣得知略阳失陷后，大惊失色，急忙调集大军围攻略阳。刘秀则趁机调集主力部队，前往陇右支援来歙。双方在略阳展开了激烈的争夺，战争持续了数月之久。由于隗嚣的顽强抵抗，刘秀的进攻一度受阻。但刘秀并没有放弃，他不断调整战略战术，加强对隗嚣的围攻。同时，他还利用隗嚣内部的矛盾，对其进行分化瓦解。最终，隗嚣的军队逐渐瓦解，他本人也在忧愤中病逝 。隗嚣死后，他的儿子隗纯继续据守陇右，但已经无力抵挡刘秀的进攻。建武九年（公元 33 年），刘秀再次派遣大军进攻陇右，隗纯被迫投降，陇右地区被刘秀平定 。
平定陇右后，刘秀将目标对准了最后一个割据势力 —— 蜀地的公孙述。公孙述在蜀地经营多年，他凭借着蜀地的险要地势和丰富资源，建立了一个相对独立的政权。公孙述自称成家皇帝，与刘秀的东汉政权分庭抗礼 。建武十一年（公元 35 年），刘秀派遣岑彭、吴汉等将领率领大军进攻蜀地。岑彭率领水军沿长江而上，迅速突破了公孙述的防线，攻占了江州（今重庆）、垫江（今重庆垫江）等地。吴汉则率领陆军从陆路进攻，与岑彭会师于成都城下 。在进攻蜀地的过程中，岑彭不幸被公孙述的刺客暗杀，但汉军并没有因此而退缩。吴汉继续率领大军进攻成都，经过激烈的战斗，汉军最终攻破了成都城，公孙述战死，蜀地被刘秀平定 。
从建武元年（公元 25 年）称帝到建武十二年（公元 36 年）平定蜀地，刘秀历经十二年的艰苦征战，终于削平了关东、关中、陇右、蜀中等地的割据势力，再次完成了统一全国的大业，结束了自新莽末年以来长达近二十年的军阀混战与割据局面 。刘秀的统一战争，不仅使中国重新恢复了大一统的局面，也为东汉王朝的长期稳定和发展奠定了坚实的基础 。
光武中兴，文治武功
刘秀完成统一大业后，并未志得意满，而是将目光投向了国家的治理与发展，开启了一段辉煌的 “光武中兴” 时代。在政治上，刘秀采取了一系列措施加强中央集权 。他鉴于西汉后期三公权重、权柄下移的教训，虽设三公之位，但把一切行政大权归之于设在中朝由皇帝直接指挥的尚书台 。尚书台设尚书令一人，秩千石，尚书仆射一人，六曹尚书各一人，秩皆为六百石，分掌各项政务 。所有政令都由尚书台直接禀陈皇帝，由皇帝裁决，从此 “天下事皆上尚书，与人主参决，乃下三（公）府”“虽置三公，事归台阁”，三公之职，备员而已 。这一举措极大地加强了皇权，使皇帝能够更有效地掌控朝政 。
同时，刘秀大力整顿吏治，躬行节俭，奖励廉洁，选拔贤能以为地方官吏 。他对地方官吏严格要求，赏罚从严，对贪污腐败、无能之辈绝不姑息。如大司徒欧阳歙，因在任汝南太守期间度田不实，被下狱处死 。在刘秀的严格治理下，官场风气焕然一新，“内外匪懈，百姓宽息” 。为了精简机构，裁汰冗员，刘秀于建武六年（公元 30 年）下诏令司隶州牧各实所部，省减吏员，县国不足置长吏可合并者，上大司徒、大司空二府 。于是 “条奏并有四百余县，吏职省减，十置其一” ，大大减轻了人民的负担，提高了行政效率 。
在经济上，刘秀深知百姓历经战乱，生活困苦，急需休养生息。他多次下达释放奴婢的命令，规定凡虐待杀伤奴婢者皆处罪 。同时，废除西汉时的地方兵制，撤销内地各郡的地方兵，裁撤郡都尉之职，也取消了郡内每年征兵训练时的都试，地方防务改由招募而来的职业军队担任 。这些措施使得大量奴婢重获自由，成为自由劳动力，为农业生产提供了人力支持 。建武六年（公元 30 年），刘秀下诏恢复西汉前期三十税一的赋制 ，减轻了农民的赋税负担，提高了农民的生产积极性 。此外，刘秀还积极兴修水利，治理黄河，促进了农业生产的发展 。在他的努力下，东汉的经济逐渐恢复，人口不断增长，社会日益繁荣 。
文化上，刘秀尊崇儒家学说